从全球来看，肿瘤、呼吸系统和感染类疾病、神经系统疾病、心血管和代谢领域的慢性病等都是威胁人类健康、给医疗保障体系带来巨大压力的疾病。人类也从未停下寻找、研发攻克这些疾病方法的脚步。随着政策支持力度的扩大和研发投入的增加，我们有理由相信，医药及生物技术这一细分赛道的进步和突破将为上述重大疾病的诊疗做出更大的贡献。
在上期内容中，华兴医疗与生命科技团队的分享聚焦于诊断与生命科学赛道。本期将分享对于2021年医药及生物技术赛道的总结，也敬请期待后续其他领域分享。
2021年疫情防控成果初见成效，同时新政出台鼓励创新，医药及生物技术行业交易总额和交易数量双双超过2020年。特别是2021年第三季度，交易额创下自2018年以来新高，单季度披露交易金额超过54亿美元。
然而乐观之余忧患隐现：二级市场破发频出，一级市场节奏放缓，市场热度降温，概念炒作退场，头部效应更加凸显。这提示我们，未来创新要紧跟国家政策和全局规划；进展大于估值，适应症重于靶点，防范优于治疗、诊疗一体化；最终需要通过实干落实创新。
紧跟国策全局规划推进重点赛道
“十四五”规划对医疗产业发展方向提出总体新目标
2021年3月，《国民经济和社会发展第十四个五年规划和2035年远景目标纲要》出炉。十四五规划强调要加强原创性引领性科技攻关，从国家急迫需要和长远需求出发，集中优势资源攻关新发突发传染病和生物安全风险防控、医药和医疗设备等关键核心技术。其中，脑科学与类脑研究、基因与生物技术、临床医学与健康等细分领域名列其中。
各地政府陆续出台相关支持政策以落地中央指导意见，对细胞治疗、基因编辑、合成生物学等赛道利好凸显
北京、上海、江苏等省市地方政府积极响应国家大政方针，在相关赛道上积极布局。
2021年11月24日，中共北京市委、北京市人民政府印发了《北京市“十四五”时期国际科技创新中心建设规划》，目标推动新型抗体技术、基因编辑、新型细胞治疗、干细胞与再生医学等重点领域开展生物技术前沿技术研发。
11月29日，北京中关村示范区领导小组印发《“十四五”时期中关村国家自主创新示范区发展建设规划》中指出：“支持开展脑科学与类脑研究、基因编辑、干细胞与再生医学、单细胞多组学、合成生物科技、生物育种等生命科技研究。加强高校院所成果转移转化服务，在生物医药领域，发挥医疗器械工程化平台、生物样本库、生物相容性评价平台等技术平台作用，建设细胞和基因治疗、生物药、重组蛋白药物中试生产平台、AI创新药孵化平台等。”
2021年7月6日，上海市人民政府办公厅关于印发《上海市先进制造业发展“十四五”规划》的通知。通知指出，聚焦脑科学、基因编辑、合成生物学、细胞治疗、干细胞与再生医学等前沿生物领域，开展重大科技攻关，推进关键原材料、高端原辅料、重要制药设备及耗材、精密科研仪器等装备和材料的研发创新。7月21日，上海市人民政府办公厅正式发布《上海市战略性新兴产业和先导产业发展“十四五”规划》中提出，创新药物及高端制剂方面，重点发展抗体药物、基因治疗、细胞治疗等高端生物制品；生物技术服务方面，推动人工智能辅助药物开发、数字医疗解决方案等技术融合应用等相关指导规划。
2021年9月，江苏省政府办公厅发布《江苏省“十四五”科技创新规划》。《规划》指出，重点发展治疗性抗体、新型疫苗、核酸药物、重组蛋白多肽药物、基因工程药物、细胞治疗产品、细菌药物和溶瘤病毒。
除北京、上海、江苏之外，包括浙江、广州、深圳、天津、大连、烟台等在内的多个省级、地级政府，陆续于2021年出台了相关医药产业发展指导规划，对细胞治疗、基因编辑、合成生物学等多条细分赛道发展资源倾斜，利好凸显。
落实防控重大疾病和诊疗一体化
聚焦CVRM、CNS等重大疾病领域
站在“十四五”开局的历史时点，我们必须聚焦国家战略，回归治疗本质需求。其中，肿瘤、呼吸系统和感染类疾病、神经系统疾病、心血管和代谢领域的慢性病等重大疾病领域，是国家政策关注和行业发力的重点。
多年以来，肿瘤及免疫类疾病的研究获得了大量资本支持。新冠疫情的发生，使得RSD（呼吸系统和感染类疾病）获得了空前高涨的关注。面对CNS（神经系统疾病）的高度复杂性，不少药企在这个领域受到重创，丧失信心；但2021年6月，Aducanumab在争议中获批上市。慢性疾病CVRM（心血管、肾脏及代谢疾病）拥有庞大的患者群体，也应受到更多关注。
全球心血管疾病患者超过5亿，心血管疾病仍是目前全球最主要的死亡原因；全球肾脏疾病患者约8.5亿人；全球有超过4.6亿成年人患有糖尿病，糖尿病发病率已达到9.3%。中国心血管疾病患者约3.3亿，每年因心血管疾病死亡的人数超过500万，是心血管死亡率最高的国家；慢性肾脏病的患病率高达10.8%，患者人数超过1亿；糖尿病患者约1.4亿，在全球糖尿病人数中占比较高。全球CVRM疾病患病率和疾病负担在不断上升，中国CVRM也已成为重大的公共卫生问题。
面对这些重大疾病领域，Novartis、Roche、AstraZeneca、Eli Lilly等大MNC均开始布局CVRM（心血管、肾脏及代谢疾病）、CNS（神经系统疾病）、RSD（呼吸系统疾病）等，并拓展诊疗一体和下一代治疗平台，值得国内企业对标和参考。
防控重大疾病和诊疗一体化是医疗保健产业发展的核心领域
2019年7月15日，国务院出台《国务院关于实施健康中国行动的意见》（以下简称“意见”）。
“防控重大疾病”是医疗保健产业研发投入的核心领域，心脑血管、癌症、呼吸系统、糖尿病、传染病等大病的诊疗是此次“意见”提出重点诊治的核心病症。这五大病症是我国最常见、对居民健康影响最深远、对社会造成的压力最大、医保支出最多的病症，同时也是我国医疗产业近年来持续加大投入研发的主要领域。此次“意见”再次明确对这些重大疾病的重视，鼓励相关诊疗领域的投资，纲领性引领医疗保健产业发展的核心领域。
随着基因组学、蛋白质组学等技术的发展，人类进入精准医学时代，CVRM等疾病的预防、诊断、精准治疗与康复已上升为国家战略。特别是对于病因明确的单基因遗传性心血管疾病，应积极开展疾病的早期预防、筛查和干预，建立诊疗一体化的精准健康管理体系。
单点技术突破
小分子和大分子新技术层出不穷，新产品回归临床需求本质
在小分子领域，通过颠覆性的设计和作用机制挑战“不可成药（undruggable）”靶点取得突破性的进展。例如靶向蛋白降解（targeted protein degradation，TPD）是药物开发的一种新兴策略，仅仅需要能特异性结合目标蛋白的小分子（不一定有功能），并将泛素化酶或溶酶体降解途径相结合，理论上就能够降解这些“undruggable target”(主要包括转录因子、仅发挥骨架功能的蛋白等），具有巨大的药用潜力。
2021年，以蛋白靶向降解嵌合体（PROTAC）、分子胶（molecular glue）和溶酶体降解为代表的TPD技术受到空前关注，各大药企纷纷展开布局。7月，PROTAC疗法明星公司Arvinas宣布与Pfizer达成逾20亿美元的协议，推进潜在“first-in-class”疗法ARV-471的研发；8月，Bayer宣布拟以20亿美元收购蛋白降解疗法新锐Vividion Therapeutics，Eli Lilly也与开发创新蛋白降解技术的Lycia Therapeutics达成约16亿美元的合作；11月，Novartis与Dunad Therapeutics达成逾13亿美元的研发合作协议，开发新一代口服靶向蛋白降解疗法。
大分子领域正处在转折时点，2021年全球抗体药物市场规模将首次突破2,000亿美元。通过深耕机制研究、差异化分子设计、临床创新探索、靶点组合以及联合治疗回归临床价值，拓展“无药可治（untreatable）”的疾病领域。生物药新药研发不是一个单独分子，而是一整套技术，以“药”为具体的表现形式；这种药物可以是蛋白质大分子，也可以是细胞或载体递送的mRNA或DNA，通过靶点起作用。
新方法和技术如多特异性抗体、ADC以及纳米抗体、细胞和基因治疗、下一代递送技术等可拓展更多“untreatable”的疾病领域。
细胞与基因治疗走上快车道，为难治愈的疾病带来新希望
细胞和基因治疗相关产品尽管现阶段在整个生物产业占比相对较小，但却是近年来全球生物医药市场中增长最快的领域之一。2021年是中国细胞治疗的元年，分别来自复星凯特和药明巨诺的两款靶向CD19的CAR-T细胞疗法接连获批上市，打破了中国在这一治疗领域的空白。全球已有基于CAR-T疗法的7款药品在血液肿瘤中获批，确立了CAR-T疗法在多种血液恶性肿瘤治疗中的地位；同样，CAR-T疗法在实体瘤治疗领域也存在着巨大的临床需求，Claudin 18.2、GPC3、MSLN、HER2、EGFR等CAR-T靶点治疗实体瘤的临床项目广泛开展。
从技术迭代和可及性角度来说，通用型细胞疗法是未来发展的必然趋势。进展最快的UCART19疗法由Servier和Allogene共同开发，但因其临床试验中的一些安全性风险，在2021年10月被FDA叫停，也揭示了高潜力背后是极高的开发难度。2021年2月，Cytovia与Cellectis达成高达7.6亿美元的战略研究与开发合作，开发基于TALEN基因编辑的iPSC NK和CAR-NK细胞。2021年12月，北恒生物自主研发的CTA101 UCAR-T（通用型CAR-T）细胞注射液产品新药临床试验申请获受理，是我国首个受理的“现货型”异体来源CAR-T产品，具有重要意义。
自2018年以来，我国免疫细胞治疗企业私募融资的数量和融资规模持续增长，融资数量从2018年的11起上升到了2021年的40起，融资规模也已超过11亿美元，发生多起引入瞩目的大额融资。2020年起，开始有国内细胞治疗企业登陆二级市场。
在基因治疗领域，产品正在由实验室走向病房，研发和生产也进入了快车道。欧美TOP 20药企已几乎全部通过并购或合作的方式进入基因治疗领域，国际制药巨头的入场成为行业发展的助推剂。在临床实践中，基因治疗的疗效及安全性已在几类遗传性疾病中得到验证。
诺华的Zolgensma用于脊髓性肌萎缩症治疗，2021年上半年销售额为6.34亿美元，同比增长69%，预计将迈入“10亿美元俱乐部”。2021年11月，FDA授予Bluebird Bio的β地中海贫血基因疗法Zynteglo生物制品许可申请（BLA）优先审评资格，使其有望成为下一个获得FDA批准上市的基因疗法。在疾病领域方面，基因治疗也从遗传病治疗拓展到心血管疾病（如Tenaya Therapeutics、XyloCor Therapeutics、Rejuvenate Bio）、代谢系统疾病（如Kriya Therapeutics、Verve Therapeutics）和感染性疾病（如Beam Therapeutics），基因治疗将成为不可或缺的药物形态。
RNA平台空前发展，属于RNA治疗的时代终将到来
2021年RNA疗法蓬勃发展，全球有超过600个RNA疗法处于开发阶段，单看基于mRNA的疫苗和疗法，市场规模就以16.8%的CAGR增长。行业内合作和交易、以及资本市场的不断加码，加速了RNA疗法发展的新浪潮。
8月，Sanofi宣布以32亿美元收购专注于mRNA疫苗开发的Translate Bio；同月，艾博生物（Abogen Biosciences）宣布完成超过7亿美元的C轮融资，用于支持其潜在COVID-19疫苗的临床开发，并扩大其他疫苗和治疗候选药物的管道，刷新了中国生物医药企业上市前单笔融资金额。10月，瀚森制药宣布与Silence Therapeutics达成超13亿美元的合作开发针对三个靶点的siRNA药物，同时与OliX Pharmaceuticals达成超4.5亿美元的合作开发针对关键靶向适应症的非对称小干扰RNA疗法；11月，Novo Nordisk宣布以33亿美元收购专注于RNAi药物开发的Dicerna Pharmaceuticals，有望将RNAi技术应用于糖尿病、肥胖症、心血管疾病和NASH等领域；12月，国内RNA疗法第一股圣诺医药（Sirnaomics）登陆资本市场。
RNAi技术可通过直接靶向mRNA的碱基对及细胞质中的其他靶向RNA，阻止疾病相关蛋白的生成来调节细胞外及细胞内的蛋白质表达，促进靶向降解，从而形成有效的靶向基因沉默。RNAi 治疗的先驱Alnylam Pharmaceuticals于2018 获批全球第一款RNAi药物ONPATTRO®（patisiran），第二款Givlaari®（givosiran）和第三款OXLUMO®（lumasiran）RNAi药物也于2019年和2020年先后获批。目前Alnylam正在将RNAi疗法推进到更多的疾病领域，包括遗传病、心脏代谢疾病、传染病、中枢神经系统疾病和眼部疾病等。
基于RNA的疗法正在展现出卓越的应用潜力，不仅能够扩大成药的靶点范围，而且能够个性化设计药物，为目前难以治愈的疾病带来有效的靶向疗法。目前RNA疗法已从主要针对罕见遗传疾病，扩展至更为常见的临床适应症，如癌症、心血管疾病和神经疾病等，属于RNA治疗的时代终将到来。
下一代药物递送技术使更多产品的开发成为可能
药物递送技术使许多产品的开发成为可能，从小分子和大分子、到细胞和基因治疗都离不开对递送技术的依赖。伴随着小分子和抗体修饰的不断进步，抗体偶联药（antibody-drug conjugate，ADC）不断发展，ADC将抗体与细胞毒性小分子相结合，能够以高度靶向的方式给药，同时提供协同免疫调节功能。寡核苷酸药物有着程序化设计的巨大优势，目前已经广泛应用于靶向基因治疗的研究，目前已有8款反义寡核苷酸（ASO）和4款小干扰RNA（siRNA）药物上市，多个候选疗法正处于3期临床试验中，主要用于基因定义明确的罕见病。随着干细胞、基因编辑等技术逐步走向成熟，干细胞衍生的工程化红细胞技术飞速发展，通过在体外对造血干细胞进行重编程，配合基因编辑技术将编码药物的目的基因导入造血干细胞，随后进行培养、分化和成熟，从而可以直接产生负载药物的红细胞。新的治疗方法带来了更多的挑战，特别是在稳定性（蛋白质和多肽）、细胞内递送要求（核酸）以及生产制造和可扩展性（细胞疗法）方面。
AI与合成生物学赋能生命科技发展
“AI+医疗”为健康生活和医疗服务带来更多可能，“AI+制药”优化了传统制药的流程与方式。国际众多制药公司已开展与AI制药的合作，国内互联网巨头也争相布局了AI制药行业。目前阶段，AI制药最主要的价值在于通过前期较低成本、高质量的投入来降低后期的评价成本和迭代次数；而AI制药的核心不只在于提升效率，更重要的是提高临床阶段的成功率。长期来看，AI是未来新药研发中不可缺少的重要元素。
合成生物学近年来进入高速发展时期，其核心思想是通过工程学的方法改造生命（细胞等）或从源头开始构建一套生命系统。合成生物学不但可以利用原核细胞通过响应环境刺激来调控效应分子，还可以为真核细胞作为底盘细胞装备生物传感器检测疾病靶标，同时激活下游信号通路。目前合成生物学已越来越多地应用于医疗健康、农业、化学品、能源、消费品、食品和饮料等领域，复杂生物的制造能力拓展了生物应用的边界，也撬动着巨大的经济价值。
展望
站在2022年的开端，在国家不断出台政策鼓励产业创新发展的背景下，医药行业正以迅雷不及掩耳之势，加速驶入转型升级的“快车道”。此外，随着国际化进程日益加快，以及差异化替代同质化趋势凸显，医药及生物技术行业既面临挑战，但也孕育着新的机会。
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